Atrofia muscolare spino-bulbare: fisiopatologia e terapie attuali

Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), also known as Kennedy’s disease, is a neuromuscular disease caused by a polyglutamine (polyQ) expansion in the androgen receptor (AR). Kennedy’s disease belongs to the polyQ diseases family, a group of neurodegenerative conditions that shares their genetic base in the extension of glutamines sequence, yet in different proteins. PolyQ diseases include also Huntington’s disease (HD), spinocerebellar ataxia (SCA, types 1, 2, 3, 6, 7, and 17), and dentatorubro-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Although mutated proteins are expressed in different cellular types, death occurs only in specific cell populations: in SBMA, motoneurons and skeletal muscle fibers are affected. Notably, among all these disorders, SBMA is the only X-linked and sex specific. In fact, only males suffer from this condition, whereas females develop a mild phenotype, even if they inherit defective SBMA genes in both X chromosomes. The explanation for these divergent situations relies on another unique feature of SBMA, its dependence to ligand binding. Clinical features of SBMA include weakness and muscular atrophy, caused by the degeneration of lower motoneurons, accompanied by systemic dysfunction (1). The aim of this thesis is to provide an overview of the current state of knowledge about SBMA and to evaluate future research and therapeutics prospects. Histopathological features show the presence of aggregates and nuclear inclusion bodies formed by the mutant protein polyQ AR. Cellular clearance pathways are impaired (i.e. autophagy and ubiquitin-proteasome system), as well as numerous post-translational modifications. Currently there is not any curative treatment available for SBMA. Drugs like leuprorelin, BVS857 and high-intensity physical activity can alleviate the symptoms of SBMA but lack disease-modifying properties. Future strategies include research of new drugs and gene-therapy approach, through gene silencing of AR or overexpression of an N-terminal deprived form of AR45Q. First studies conducted on cells and murine models yielded promising results; nevertheless, further studies are needed to evaluate the effects of this technique on a larger scale. (1) Arnold FJ, Merry DE. Molecular Mechanisms and Therapeutics for SBMA/Kennedy's Disease. Neurotherapeutics. 2019; 16(4):928-947

L’atrofia muscolare spino-bulbare (Spinal and bulbar muscolar atrophy, SBMA), o Malattia di Kennedy, è una patologia neurodegenerativa progressiva rara a carico dei motoneuroni inferiori. Questa patologia fa parte della famiglia delle malattie da poliglutammine, insieme alla malattia di Huntington (HD), l’atassia spinocerebellare (SCA) 1, 2, 3, 6, 9 e 17, e l'atrofia dentato-rubro-pallido-luisiana (DRPLA). Come le altre patologie appartenenti a questa famiglia la SBMA determina un’espansione del tratto di poliglutammine, in questo caso a carico del recettore degli androgeni. Essa è una patologia legata al cromosoma X che presenta dipendenza dal legame con il ligando (testosterone e diidrotestosterone), per cui colpisce unicamente i soggetti di sesso maschile. Le manifestazioni cliniche della malattia comprendono atrofia e debolezza muscolare, causate dalla degenerazione dei motoneuroni inferiori, e alterazioni a livello sistemico di altri apparati (1). L'obiettivo della presente tesi è la valutazione complessiva dello stato dell'arte sulla Malattia di Kennedy, con particolare riguardo alle terapie attualmente disponibili e i possibili sviluppi futuri della ricerca in quest' ambito. A livello istopatologico, è possibile evidenziare la formazione di aggregati e corpi di inclusione della proteina mutata (polyQ AR), caratteristica condivisa da tutte le malattie da poliglutammine. Numerose sono le alterazioni a livello delle modificazioni post-traduzionali e dei sistemi di clearance cellulare (i.e. l’autofagia e il sistema ubiquitina-proteasoma). Allo stato attuale non vi sono trattamenti terapeutici risolutivi per la SBMA. È stato dimostrato come la somministrazione di farmaci quali la leuprorelina e il BVS857, nonché l’attività fisica ad alta intensità, possano migliorare il fenotipo della malattia, senza tuttavia modificarne il decorso. Per contro, altri farmaci testati, come la dutasteride, non hanno portato nessun miglioramento sulla progressione della debolezza muscolare dei pazienti. Possibili sviluppi futuri comprendono la ricerca di potenziali nuovi farmaci e l’utilizzo di tecniche di terapia genica, in grado di silenziare l’espressione genica di AR o sovraesprimere isoforme con ridotta ripetizione di poliglutammine e prive della porzione N-terminale. Questo nuovo approccio è risultato efficace in modelli murini e dovrà essere valutato in futuro in studi clinici, non tralasciando le possibili limitazioni intrinseche a questa tecnica. (1) Arnold FJ, Merry DE. Molecular Mechanisms and Therapeutics for SBMA/Kennedy's Disease. Neurotherapeutics. 2019; 16(4):928-947