Analisi di un nuovo metodo per predire la risposta della terapia con mitotane in pazienti affetti da carcinoma surrenalico​

INTRODUCTION: Adrenocortical carinoma (ACC) is a rare and aggressive neoplasm of adrenal cortical cells, its incidence is about 0.7-2 cases per million inhabitants. The first therapeutic option for the treatment of ACC and the only one with curative intent is surgery but, despite this, more than 75% of patients relapse and therefore adjuvant therapy is necessary to prevent this risk. Mitotane (a drug with adrenolytic activity) has been included in the ACC therapeutic algorithm for about forty years: monitoring of plasma mitotanemia is recommended, but we do not know what is the impact of the target concentrations of mitotane (14-20mg/L) on the patient's outcome. Also for advanced CCS mitotane remains the only option, either in monotherapy or in combination with chemotherapy. However, all these indications are supported by limited scientific evidence. OBJECTIVES: Our study fits into this context in which many management aspects of mitotane therapy are empirically managed. We have carried out research on the use of mitotane with the aim of assessing whether its plasma levels impact on treatment response and patient outcome. METHODS: We evaluated the clinical practice (from 2005 to 2017) in expert Italian centers, thanks to the analysis of the online database LYSOSAFE®: for the adjuvant study we considered patients treated for a period &#8805;6 months and with &#8805; 3 measurements of mitotanemia, to be included in the palliative study, instead, a treatment period &#8805;3 months and with &#8805; 3 measurements of mitotanemia were necessary. RESULTS: In the adjuvant therapy study we identified 110 patients, treated with mitotanemia in adjuvant for 47 months with a maintenance dose of 2.0 g/day: achieving mitotanemia concentrations &#8805;14 mg/l took 8 months. The female sex was inversely associated with the dose, the BMI correlated positively. Multivariate analysis showed that Ki67 and the time needed to reach the first mitotanemia value in range are independent predictors of RFS. Considering only the maintenance phase of therapy (M7-M36) in a separate multivariate TTR (time in which mitotanemia remained in the therapeutic range) was associated with a significantly lower risk of recurrence (HR0.93, p<0.01). For the palliative study we identified 80 patients initially treated with mitotanas in monotherapy (56.2%) or in combination with chemotherapy (43.8%), this combination was mainly used in younger subjects and with stage IV de novo. Generaly, after the first line of treatment 19 patients had clinical benefit, 57 progression. Patients with progression had a lower TTR and an unfavourable outcome. Multivariate analysis has shown that clinical benefit after the first line of treatment and increased TTR are favourable predictors of OS. CONCLUSIONS: The introduction of the TTR concept represented the novelty of this study and is an important factor to consider in the management of mitotane treatment. The prognostic implications of the time needed to reach the target dose of mitotanemia, the tumour response to the first line of treatment and TTR support the monitoring of mitotanemia and careful follow-up and represent an important step forward in the clinical management of treatment, both adjuvant and palliative.

INTRODUZIONE: Il carcinoma corticosurrenalico è una neoplasia rara ed aggressiva delle cellule della corticale surrenalica, l'incidenza è di circa 0.7-2 casi per milione di abitanti. La prima opzione terapeutica per il trattamento del CCS è la chirurgia ma, nonostante ciò, più del 75% dei pazienti va incontro a recidiva ed è necessaria una terapia adiuvante per prevenire questo rischio. Il mitotane (farmaco con attività adrenolitica) è entrato nell'algoritmo terapeutico del CCS da circa quarant'anni: il monitoraggio della mitotanemia plasmatica è raccomandato, ma non sappiamo quale sia l'impatto delle concentrazioni target di mitotane sull'outcome del paziente. Anche per il CCS avanzato il mitotane rimane l'unica opzione, in monoterapia o in associazione a chemioterapia. Tuttavia, tutte queste indicazioni sono supportate da limitate evidenze scientifiche. OBIETTIVI: il nostro studio si inserisce in questo contesto in cui molti aspetti gestionali della terapia con mitotane sono gestiti in modo empirico. Abbiamo effettuato una ricerca sull'utilizzo del mitotane con l'obiettivo di valutare se i suoi livelli plasmatici impattassero sulla risposta al trattamento e sull'outcome dei pazienti. METODI: Abbiamo valutato la pratica clinica (dal 2005 al 2017) in centri italiani esperti, grazie all'analisi del database online LYSOSAFE®: per lo studio adiuvante abbiamo considerato pazienti trattati per un periodo &#8805;6 mesi e con &#8805; 3 misurazioni di mitotanemia, per lo studio palliativo, invece, erano necessari un periodo di trattamento &#8805;3 mesi e con &#8805; 3 misurazioni di mitotanemia. RISULTATI: Nello studio della terapia adiuvante abbiamo identificato 110 pazienti, trattati con mitotane in adiuvante per 47 mesi con una dose di mantenimento di 2.0 g/die: il raggiungimento di concentrazioni di mitotanemia &#8805;14 mg/l ha richiesto 8 mesi. Il sesso femminile è risultato inversamente associato alla dose, il BMI correlato positivamente. L'analisi multivariata ha mostrato che Ki67 e il tempo necessario per raggiungere il primo valore di mitotanemia in range sono fattori predittivi indipendenti per la RFS. Considerando in un modello multivariato separato solo la fase di mantenimento della terapia (M7-M36), il TTR (tempo in cui la mitotanemia è rimasta in range terapeutico) è risultato associato a un rischio significativamente minore di recidiva (HR0.93, p<0.01). Per lo studio palliativo abbiamo identificato 80 pazienti trattati inizialmente con mitotane in monoterapia (56.2%) o in associazione a chemioterapia (43.8%), questa combinazione abbiam notato essere usata soprattutto nei soggetti più giovani e con stadio IV de novo. In generale, dopo la prima linea di trattamento 19 pazienti hanno avuto beneficio clinico, 57 progressione. I pazienti con progressione avevano avuto un minor TTR e un outcome sfavorevole. L'analisi multivariata ha dimostrato che il beneficio clinico dopo la prima linea di trattamento e un maggior TTR sono fattori predittivi favorevoli di OS. CONCLUSIONI: l'introduzione del concetto di TTR costituisce la novità di questo studio ed è un importante fattore da considerare nella gestione del trattamento. Le implicazioni prognostiche del tempo necessario per raggiungere la dose target di mitotanemia, della risposta tumorale alla prima linea di trattamento e del TTR supportano il monitoraggio della mitotanemia e l'attento follow-up e costituiscono un importante passo avanti nella gestione clinica del trattamento, sia adiuvante che palliativo.