Background: Immune checkpoint inhibitors manipulate the immune system to recognize and attack cancer cells and modify the clinical history of many advanced malignancies. Although their toxicity compares favorably with other oncological treatments, ICPI is associated with immune-related adverse events (irAEs), among which endocrine-related AEs stand out, particularly on thyroid gland. Objectives: We have characterized dysthyroidisms secondary to ICPI in our clinical reality to gain a deeper knowledge of these complications. Patients and methods: We collected data of oncological patients belonging to the Department of Oncology of the University Hospital “Città della Salute e della Scienza” of Turin, who received first dose of treatment from 2017 to 2020. Results: In our study we observed a high frequency of dysthyroidisms (25,9%), with a median onset latency of about 3 months. The prevalence of dysthyroidism was 71,4% among patients receiving anti PD1+anti CTLA4 therapy and 24.5% and 33.3% in patients receiving anti-PD1 or anti-PDL1 in monotherapy, respectively. Primary hypothyroidism occur in 22% of enrolled patients and thyrotoxicosis in 7,5%. In 48% of cases, thyrotoxicosis evolved into hypothyroidism (after a median time of 60 days), otherwise normal thyroid function restored within 6 months. After starting treatment with ICPI, we found an alteration of thyroid function in 22,9% of the patients with unknown thyroid disease (85,5% of the sample). On the other side, we found an aggravation of a pre-existing dysthyroidism in 43,8% of patients with known disfunction of the thyroid gland. Baseline TPO antibody levels were measured in 119 patients (35,8%). The 78,6% of patients who had positive TPO Ab at baseline (>34 IU/mL) developed an ICPI-related dysthyroidism vs. the 21,9% of patients with negative TPO Ab at baseline (p<0.001). Among patients with dysthyroidism, compared to those without abnormalities, there were no statistically significant differences in terms of best overall response and progression-free survival, while there was a small but significant benefit in terms of overall survival (p = 0.04). Conclusion: Our data confirm the high frequency of adverse events affecting the thyroid gland during ICPI. Hypothyroidism has been shown to predominate over thyrotoxicosis in terms of frequency. The latter seems to represent, in most cases, a transitory phase of thyroid destruction rather than a real thyroid increased function. In our study, the presence of a pre-existing thyroid disfunction and/or positive TPO antibodies seems to favors the development of complications, and this information could be used by the clinician to identify patients who need for close monitoring. At the same time, a link between the anti-tumor effect and the anti-endocrine action of the therapy with an effect on survival would seem plausible, even if this hypothesis needs confirmation in larger case series. Considering the clinical relevance of these findings, it is essential to introduce endocrinological follow-up in the multidisciplinary management of the oncological patient in immunotherapy.
Background: Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICPI) sono in grado di modulare il sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule tumorali modificando la storia clinica di numerose neoplasie in stadio avanzato. Sebbene siano generalmente meglio tollerati rispetto ai farmaci antitumorali tradizionali, gli ICPI si associano a numerosi eventi avversi immuno-correlati (irAEs), tra i quali quelli endocrini, in particolare a carico della tiroide. Obiettivi: Abbiamo caratterizzato i distiroidismi in corso di trattamento con ICPI nella nostra realtà clinica per acquisire una conoscenza più approfondita di queste complicanze. Pazienti e metodi: Abbiamo analizzato i dati dei pazienti oncologici afferenti al Dipartimento di Oncologia dell’azienda ospedaliero-universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, che hanno avviato il trattamento tra il 2017 e il 2020. Risultati: Nella nostra casistica (n 332) è stata osservata un’elevata frequenza di distiroidismi (25,9%), con una latenza mediana di insorgenza di circa 3 mesi. La prevalenza di distiroidismi è stata del 71,4% tra i pazienti che hanno ricevuto la terapia con anti PD1+anti CTLA4, del 24,5% e 33,3% nei pazienti trattati in monoterapia rispettivamente con anti-PD1 o anti-PDL1. In particolare, abbiamo riscontrato la comparsa di ipotiroidismo primitivo nel 22% dei pazienti arruolati e tireotossicosi nel 7,5%, di questi la tireotossicosi è evoluta in ipotiroidismo nel 48% dei casi (dopo un tempo mediano di 60 giorni), nei restanti casi si è verificato un ripristino della normale funzionalità tiroidea(entro 6 mesi). Tra i pazienti senza patologia tiroidea nota (85,5% del campione), è stato riscontrata un’alterazione del compenso tiroideo nel 22,9% dopo l’inizio del trattamento con ICPI, mentre si è verificato un peggioramento dopo l’avvio della terapia nel 43,8% dei casi con storia di distiroidismo. Per 119 pazienti (35,8%) era disponibile la valutazione del titolo anticorpale anti-TPO al baseline. Il distiroidismo dopo avvio di ICPI è insorto nel 78,6% dei casi con positività anticorpale al baseline (>34 UI/ml) vs. il 21,9% dei casi con anticorpi negativi (p < 0.001). Conclusione: I nostri dati confermano l’elevata frequenza di effetti avversi a carico della ghiandola tiroidea in corso di trattamento con ICPI. L’ipotiroidismo si è dimostrato predominante sulla tireotossicosi in termini di frequenza. Quest’ultima sembrerebbe rappresentare, nella maggioranza dei casi, una fase transitoria di distruzione ghiandolare. Nella nostra casistica, la presenza di un’alterazione funzionale della ghiandola tiroidea e/o la positività agli anticorpi anti-tiroide preesistenti al trattamento sembrerebbero rappresentare un fattore favorente lo sviluppo di complicanze; tale dato potrebbe essere utilizzato dal clinico per individuare i pazienti che necessitano di un monitoraggio più stretto. Sembrerebbe plausibile un nesso tra l’effetto anti-tumorale e l’azione anti-endocrina della terapia con effetto sulla sopravvivenza, anche se tale ipotesi necessita di conferma su più ampie casistiche. Data la rilevanza clinica dei fenomeni osservati, risulta fondamentale introdurre il follow-up endocrinologico nella gestione multidisciplinare del paziente oncologico in immunoterapia.
Valutazione delle disfunzioni della ghiandola tiroidea in pazienti oncologici trattati con inibitori dei checkpoint immunitari
BASILE, SARA
2020/2021
Abstract
Background: Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICPI) sono in grado di modulare il sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule tumorali modificando la storia clinica di numerose neoplasie in stadio avanzato. Sebbene siano generalmente meglio tollerati rispetto ai farmaci antitumorali tradizionali, gli ICPI si associano a numerosi eventi avversi immuno-correlati (irAEs), tra i quali quelli endocrini, in particolare a carico della tiroide. Obiettivi: Abbiamo caratterizzato i distiroidismi in corso di trattamento con ICPI nella nostra realtà clinica per acquisire una conoscenza più approfondita di queste complicanze. Pazienti e metodi: Abbiamo analizzato i dati dei pazienti oncologici afferenti al Dipartimento di Oncologia dell’azienda ospedaliero-universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, che hanno avviato il trattamento tra il 2017 e il 2020. Risultati: Nella nostra casistica (n 332) è stata osservata un’elevata frequenza di distiroidismi (25,9%), con una latenza mediana di insorgenza di circa 3 mesi. La prevalenza di distiroidismi è stata del 71,4% tra i pazienti che hanno ricevuto la terapia con anti PD1+anti CTLA4, del 24,5% e 33,3% nei pazienti trattati in monoterapia rispettivamente con anti-PD1 o anti-PDL1. In particolare, abbiamo riscontrato la comparsa di ipotiroidismo primitivo nel 22% dei pazienti arruolati e tireotossicosi nel 7,5%, di questi la tireotossicosi è evoluta in ipotiroidismo nel 48% dei casi (dopo un tempo mediano di 60 giorni), nei restanti casi si è verificato un ripristino della normale funzionalità tiroidea(entro 6 mesi). Tra i pazienti senza patologia tiroidea nota (85,5% del campione), è stato riscontrata un’alterazione del compenso tiroideo nel 22,9% dopo l’inizio del trattamento con ICPI, mentre si è verificato un peggioramento dopo l’avvio della terapia nel 43,8% dei casi con storia di distiroidismo. Per 119 pazienti (35,8%) era disponibile la valutazione del titolo anticorpale anti-TPO al baseline. Il distiroidismo dopo avvio di ICPI è insorto nel 78,6% dei casi con positività anticorpale al baseline (>34 UI/ml) vs. il 21,9% dei casi con anticorpi negativi (p < 0.001). Conclusione: I nostri dati confermano l’elevata frequenza di effetti avversi a carico della ghiandola tiroidea in corso di trattamento con ICPI. L’ipotiroidismo si è dimostrato predominante sulla tireotossicosi in termini di frequenza. Quest’ultima sembrerebbe rappresentare, nella maggioranza dei casi, una fase transitoria di distruzione ghiandolare. Nella nostra casistica, la presenza di un’alterazione funzionale della ghiandola tiroidea e/o la positività agli anticorpi anti-tiroide preesistenti al trattamento sembrerebbero rappresentare un fattore favorente lo sviluppo di complicanze; tale dato potrebbe essere utilizzato dal clinico per individuare i pazienti che necessitano di un monitoraggio più stretto. Sembrerebbe plausibile un nesso tra l’effetto anti-tumorale e l’azione anti-endocrina della terapia con effetto sulla sopravvivenza, anche se tale ipotesi necessita di conferma su più ampie casistiche. Data la rilevanza clinica dei fenomeni osservati, risulta fondamentale introdurre il follow-up endocrinologico nella gestione multidisciplinare del paziente oncologico in immunoterapia.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
TESI DEFINITIVA pdf.pdf
non disponibili
Dimensione
8.2 MB
Formato
Adobe PDF
|
8.2 MB | Adobe PDF |
I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/1036