Adenosine Deaminase 2 Deficiency: eterogeneità del fenotipo e possibili protocolli di diagnosi

Introduction: ADA2 deficiency is an extremely rare autosomal recessive disease caused by a biallelic mutation of the CECR1 gene encoding the ADA2 protein: the mutations are usually of the loss of function type and therefore determine a deficient presence of the protein. It is an inflammatory disorder with a complex and heterogeneous phenotype in which manifestations such as vasculopathies, immune system dysregulation and haematological abnormalities predominate: in particular, patients more frequently present forms of pure red series aplasia, reduction of IgG and IgM levels and recurrent ischemic or hemorrhagic neurological episodes. To date, just over 170 cases have been reported in the literature, almost all with an age of onset of less than 10 years and significant mortality: 8% of deaths occurred before the age of 30. Objectives of the study: The aim of the study is to highlight the complexity of the symptom picture of the disease, to underline how it changes from person to person and to describe the poor correlation between genotype and phenotype. The ultimate goal is to define the clinical conditions that most frequently occur in this disease so as to be able to identify clinical criteria to be able to suspect it, if patients present them, and to create a diagnosis protocol to follow. Materials and methods: Seven pediatric patients with disease-compatible symptoms were selected for an observational study. They were suspected of being affected by the pathology on the basis of the clinical picture presented: these are mainly forms of anemia poorly responsive to therapies or which did not fall within a precise diagnosis and complex clinical pictures for which it was not possible to trace a precise cause. It was therefore deemed necessary to submit them to the diagnostic process which, in some cases, led to the diagnosis of ADA2 deficiency. Results: The results of the study confirmed the phenotypic complexity of the pathology, the manifestations of which vary from patient to patient and are not entirely attributable to the mutation that the individual presents. Furthermore, it is possible to arrive at a correct diagnosis of the disease by taking into account the most frequent presentations in order to suspect it and subsequently carrying out confirmatory tests such as the dosage of the plasma activity of the protein and the genetic test to identify mutations of the CECR1 gene. Conclusions: The conclusions to which the study led is that it is an extremely rare and complex pathology that can affect any medical specialty with its manifestations. It is, therefore, of fundamental importance to know the clinical picture in order to be able to consider it among the possible differential diagnoses if the patient presents symptoms or signs of doubtful onset, with the aim of treating the individual in the most correct way possible.

Introduzione: Il Deficit di ADA2 è una patologia autosomica recessiva estremamente rara causata da una mutazione biallelica del gene CECR1 codificante per la proteina ADA2: le mutazioni sono solitamente di tipo loss of function per cui determinano una presenza deficitaria della proteina. Si tratta di un disturbo infiammatorio dal fenotipo complesso ed eterogeneo in cui predominano manifestazioni quali vasculopatie, disregolazione del sistema immunitario e anomalie ematologiche: in particolare, i pazienti presentano più frequentemente forme di aplasia pura della serie rossa, riduzione dei livelli di IgG e IgM e ricorrenti episodi neurologici ischemici o emorragici. Fino ad oggi sono stati riportati poco più di 170 casi in letteratura, quasi tutti con un’età di esordio inferiore ai 10 anni e una mortalità significativa: l’8% dei decessi è avvenuto prima dei 30 anni. Obiettivi dello studio: L’obiettivo dello studio è quello di porre in evidenza la complessità del quadro sintomatologico della patologia, di sottolineare come esso cambi da persona a persona e di descrivere la scarsa correlazione tra genotipo e fenotipo. Il fine ultimo è quello di arrivare a definire quelle che sono le condizioni cliniche che più frequentemente si presentano in questa malattia in modo da poter individuare dei criteri clinici per poterla sospettare, qualora i pazienti li presentino, e creare un protocollo di diagnosi da seguire. Materiali e metodi: Sono stati selezionati 7 pazienti in età infantile che presentavano sintomi compatibili con la malattia per uno studio osservazionale. Essi sono stati sospettati di essere affetti dalla patologia in base al quadro clinico presentato: si tratta principalmente di forme di anemia scarsamente responsiva alle terapie o che non rientravano in una diagnosi precisa e di quadri clinici complessi di cui non si era riusciti a risalire a una causa precisa. E’ stato, quindi, ritenuto necessario sottoporli all’iter diagnostico che, in alcuni, casi ha poi portato alla diagnosi di Deficit di ADA2. Risultati: I risultati dello studio hanno confermato la complessità fenotipica della patologia, le cui manifestazioni variano da paziente a paziente e non sono totalmente riconducibili alla mutazione che il singolo presenta. Inoltre, è possibile arrivare a una diagnosi corretta della patologia tenendo conto delle presentazioni più frequenti in modo da poterla sospettare e effettuando, successivamente, esami di conferma quali il dosaggio dell’attività plasmatica della proteina e il test genetico, per individuare mutazioni del gene CECR1. Conclusioni: Le conclusioni a cui lo studio ha condotto è che si tratta di una patologia estremamente rara e complessa che può andare ad interessare qualsiasi specialità medica con le sue manifestazioni. E’, quindi, di fondamentale importanza conoscerne il quadro clinico in modo da poterla considerare tra le possibili diagnosi differenziali qualora il paziente presenti un quadro clinico complesso, con lo scopo di trattare il singolo soggetto nel modo più corretto possibile.