Nuovi approcci farmacologici all'ipercolesterolemia familiare​

L'ipercolesterolemia familiare è una patologia metabolica ereditaria che comporta un'alterazione non funzionale dei meccanismi fisiologici di regolazione del colesterolo con un conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica. L'obiettivo della terapia farmacologica è quello di diminuire i livelli di C-LDL al fine di ridurre il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, secondo quanto stabilito dalle linee guida dell'European Society of Cardiology.(1) In questa tesi sono analizzati i nuovi trattamenti farmacologici indicati per i pazienti affetti dalla patologia genetica e per quelli ad alto rischio cardiovascolare, resistenti alle terapie consolidate. Primo farmaco analizzato è la lomitapide, una molecola inibitrice della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTP), implicata nell'assemblaggio dell'apoB nel fegato e nell'intestino. Un altro trattamento farmacologico in grado di inibire la sintesi dell'apoB è il mipomersen, un oligonucleotide antisenso a singolo filamento che si lega all'mRNA responsabile della codifica dell'apolipoproteina B. Alirocumab ed evolocumab sono due anticorpi monoclonali umani efficaci nella riduzione del C-LDL. Essi hanno come target la proteina PCSK9 implicata nel meccanismo di degradazione dei recettori delle LDL a livello epatico. Sono inoltre descritti alcuni farmaci ancora in sviluppo clinico: l'inclisiran, un oligonucleotide a doppio filamento (small interfering RNA o siRNA) che grazie al meccanismo di RNA interference degrada l'mRNA responsabile della sintesi di PCSK9; l'acido bempedoico, una molecola inibitrice dell'ATP citrato liasi (ACL); l'evinacumab, un anticorpo monoclonale umano diretto contro ANGPTL3; e il gemcabene, una molecola responsabile della riduzione dell'mRNA che codifica per l'apoC-III. Sono infine analizzati gli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), farmaci in grado di aumentare i livelli plasmatici di colesterolo HDL. Questi ultimi tuttavia sono stati ritirati dallo sviluppo clinico poiché hanno mostrato effetti off-target e nessuna evidenza di riduzione della malattia cardiovascolare. In conclusione, numerosi studi clinici di fase III hanno dimostrato che questi nuovi trattamenti farmacologici permettono di ottenere un'importante riduzione del C-LDL. Inoltre alcuni studi eseguiti sugli anticorpi per verificare la protezione cardiovascolare (FOURIER(2) e ODYSSEY OUTCOMES(3)) hanno dimostrato una riduzione dei MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) grazie al trattamento con alirocumab ed evolocumab. La lomitapide e gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 sono già stati approvati e sono indicati rispettivamente per i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote. Essi sono in commercio in Italia totalmente a carico del SSN, dispensabili al pubblico solo sotto presentazione di prescrizione medica limitativa. Il mipomersen invece non ha ottenuto l'AIC in Europa a causa della sua tossicità a livello epatico. Per tutti gli altri farmaci considerati si attendono le valutazioni da parte dell'EMA e i risultati degli studi clinici di efficacia e sicurezza.