Design, sintesi e relazione struttura-attività dei Coxtrans: una nuova classe di farmaci antinfiammatori

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono un ampio gruppo di farmaci con attività antinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Il loro meccanismo d'azione consiste nell'inibizione delle cicloossigenasi (COXs), enzimi chiave della cascata dell'acido arachidonico (AA), che sono presenti nell'organismo in due isoforme. Mentre il gene COX-1 è considerato un gene 'housekeeping' espresso in molti tessuti e cellule, il gene COX-2 è sovraespresso in condizioni infiammatorie e tumorali, suggerendo l'ipotesi ampiamente accettata che le prostaglandine (PGs) prodotte dalla COX-1 siano omeostatiche e coinvolte in processi come la citoprotezione gastrica e renale, mentre le PGs derivate dalla COX-2 possano svolgere un ruolo patofisiologico. I FANS inibiscono la produzione di una sottoclasse di mediatori lipidici, i prostanoidi, costituiti dalle PGs (che mediano reazioni infiammatorie e anafilattiche), dalle prostacicline (attive nella fase di risoluzione dell'infiammazione) e dai trombossani (mediatori di vasocostrizione e dell'aggregazione piastrinica). Gli inibitori selettivi della COX-2 (COXIBs) sono stati sviluppati per la terapia di forme infiammatorie croniche, in quanto dotati di minori effetti collaterali gastrointestinali (GI) rispetto ai FANS non selettivi. Mentre da un lato questi farmaci hanno ridotto il rischio di lesioni GI, hanno anche aumentato il rischio di eventi cardiovascolari avversi. Secondo la "teoria dello squilibrio", la cardiotossicità di questi farmaci è da ricondurre a uno spostamento del complesso equilibrio esistente tra i prostanoidi favorendo l'attività di aggregazione piastrinica e vasocostrittrice del trombossano A2 (TXA2) e al tempo stesso sfavorendo l'attività vasodilatatrice della prostaciclina (PGI2). Lo sviluppo di nuovi COXIBs, in grado di inibire contemporaneamente il recettore del trombossano (TP) rappresenta una nuova strategia per ottenere farmaci antinfiammatori più sicuri (COXTRANs) che possono essere utilizzati nella terapia cronica. Nel mio lavoro di tesi è stata progettata e sintetizzata una nuova serie di derivati (composti 44-54), che agiscono come inibitori della COX-2 e antagonisti del TP. I composti sintetizzati sono stati testati in vitro per stabilire la loro capacità di bloccare l'aggregazione piastrinica indotta attraverso l'attivazione del recettore TP e sono attualmente in corso di analisi per valutare la loro attività di inibitori COX-2 e COX-1. Con i risultati dei saggi biologici sarà possibile ottenere ulteriori informazioni sulle SAR di questa classe di composti per progettare nuovi derivati più potenti e selettivi.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a large group of drugs with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities. Their mechanism of action consists in the inhibition of cyclooxygenases (COXs), key enzymes of the arachidonic acid (AA) cascade, that are expressed as two isoforms. While COX-1 gene has been considered to be a 'housekeeping' gene expressed in many tissues and cells, COX-2 gene is upregulated during inflammation and cancer, leading to the widely accepted hypothesis that prostaglandins (PGs) produced by COX-1 are homeostatic and involved in processes like gastric and renal cytoprotection, while COX-2 derived PGs may play a pathophysiological role. NSAIDs inhibit the production of a subclass of lipid mediators, the prostanoids, which consist of PGs (mediators of inflammatory and anaphylactic reactions), prostacyclins (active in the resolution phase of inflammation), and thromboxanes (mediators of vasoconstriction and platelet aggregation). Selective COX-2 inhibitors (COXIBs) were developed for chronic inflammation therapy, due to their lower incidence of gastrointestinal (GI) adverse events in comparison with non-selective NSAIDs. While these drugs did reduce the risk of GI injury, they also appeared to increase the risk of adverse cardiovascular events. According to the “imbalance theory”, cardiotoxicity is the result of these drugs inducing a shift of the intricate prostanoid balance toward the platelet aggregation stimulator and vasoconstrictor thromboxane A2 (TXA2) and away from the platelet aggregation inhibitor and vasodilator prostacyclin (PGI2). The development of new COXIBs, capable of simultaneously inhibiting the thromboxane receptor (TP) represents a new strategy to obtain safer anti-inflammatory drugs (COXTRANs) that can be used in chronic therapy. In my thesis work, a new series of derivatives (compounds 44-54) acting as COX-2 inhibitors and TP-antagonists was designed and synthesised. These compounds were tested in vitro to establish their ability to block TP receptor-triggered platelet aggregation and are currently under testing to define their activity profile against COX-2 and COX-1. The biological results will give precious hints into the SAR of this new class of compounds and will allow the future design of more potent and selective COXTRANs.