RUOLO DEL BIOMARCATORE MR-proADM NEL PREDIRE L’OUTCOME DEL PAZIENTE CRITICO AFFETTO DA COVID-19: studio osservazionale prospettico

BACKGROUND: the mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) is a biomarker produced mainly by vascular endothelial cells with vasodilative, immunomodulatory, positive inotropic activity, promising for early diagnosis, risk stratification and prognosis prediction in critically ill patients with community-acquired pneumonia, sepsis and conditions related to acute respiratory distress syndrome. Its use as a prognostic marker within the critically ill patient population affected by COVID-19 seems particularly interesting, although to date there is no definitive evidence. OBJECTIVE: to evaluate the effectiveness of MR-proADM in comparison to C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), D-dimer, lactate dehydrogenase (LDH), interleukin-6 (IL-6) and lung static compliance in predicting mortality in COVID-19-ICU-patients. METHODS: between September 2020 and March 2021, all consecutive adult patients hospitalized for SARS-CoV-2 pneumonia in the Intensive Care Units (ICUs) of Molinette University Hospital – AOU "Città della Salute e della Scienza", Turin, were enrolled. MR-proADM was assessed within 48 hours of admission (“predictive value”) and on days 3, 7 and 14. The difference in survival curves with the MR-proADM cut-off set to 1.5 nmol/L has been tested using the Log-rank test. Predictive ability was compared using the area under the curve (AUC) and the 95% confidence interval (CI) of different receiver-operating characteristics curves (ROC). RESULTS: 94 patients with particularly high clinical severity were enrolled (SOFA 7, IQR 5-9; SAPS II 52, IQR 40-61; MuLBSTA 13, IQR 11-15). ICU and overall mortality were 54.3% and 62.8%, respectively. PCT, LDH, IL-6 and lung static compliance were significantly different between surviving and non-surviving patients, but not over time. Superinfection was found in 23.4% of patients on admission; 64.9% presented a first superinfection during ICU stay and 31% of them presented septic shock. MR-proADM was higher in non-surviving patients (2.54±3.30, p=0.0008). The Kaplan-Meier survival curve showed an increased risk of mortality with MR-proADM >1.5 nmol/L (p=0.001). The logistic regression model adjusted for MuLBSTA, SAPS II scores, lactate concentration at admission and superinfection confirmed an odds ratio (OR) of 2,176 [CI95%: 1,000-4,733] (p=0.0499) for MR-proADM predictive value. MR-proADM trend evaluated within 48 hours of admission, on days 3, 7 and 14 of ICU stay, maintained a correlation with mortality (p=0.0106), although it did not reach statistical significance in the time trend. Overall, MR-proADM had the best predictive ability (AUC=0.72 [CI95%: 0.61-0.81]), except for IL-6 (AUC=0.76, [CI95%: 0.64-0.86]). In the subpopulation of patients requiring veno-venous Extracorporeal Membrane Oxygenation support (vv-ECMO), MR-proADM predictive value and its trend did not demonstrate statistical significance among surviving and non-surviving patients (respectively, p=0.6521 and 0.3703), probably due to the low sample size and high mortality in this group. CONCLUSIONS: In COVID-19-ICU-patients, MR-proADM seems to predict mortality more accurately than other biomarkers. Repeated measurement of MR-proADM over time may support a rapid and effective decision-making. Larger multicentre studies are needed to better explain the mechanisms responsible of the increase in MR-proADM in COVID-19 patients, as well as its role in superinfections and specific subpopulations.

INTRODUZIONE: il frammento medio-regionale del precursore del peptide adrenomedullina (MR-proADM) è un biomarcatore prodotto principalmente dalle cellule endoteliali vascolari con attività vasodilatatoria, immunomodulatrice, inotropa positiva, promettente per la diagnosi precoce, la stratificazione del rischio e la previsione della prognosi in pazienti critici con polmoniti acquisite in comunità, nella sepsi ed in condizioni legate alla sindrome da distress respiratorio acuto. Il suo utilizzo come marcatore prognostico nell’ambito della popolazione critica affetta da COVID-19 appare particolarmente interessante, sebbene ad oggi non vi siano evidenze definitive. OBIETTIVO: valutare l'efficacia di MR-proADM rispetto alla proteina C-reattiva (PCR), procalcitonina (PCT), D-dimero, lattato deidrogenasi (LDH), interleuchina-6 (IL-6) e compliance statica polmonare nel predire la mortalità nei pazienti critici affetti dalla malattia COVID-19. METODI: tra settembre 2020 e marzo 2021, sono stati arruolati tutti i pazienti adulti ricoverati per polmonite da SARS-CoV-2 nelle Terapie Intensive (TI) del presidio ospedaliero Molinette – AOU “Città della Salute e della Scienza”, Torino. È stata valutata MR-proADM entro 48 ore dal momento del ricovero (“valore predittivo”) e ai giorni 3, 7 e 14. La differenza delle curve di sopravvivenza con il cut-off di MR-proADM 1.5 nmol/L è stata testata utilizzando il test Log-rank. La capacità predittiva è stata confrontata utilizzando l'area sotto la curva (AUC) e l'intervallo di confidenza (IC) al 95% di diverse curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). RISULTATI: sono stati arruolati 94 pazienti, di gravità clinica particolarmente elevata (SOFA 7, IQR 5-9; SAPS II 52, IQR 40-61; MuLBSTA 13, IQR 11-15). La mortalità in TI e quella complessiva sono state, rispettivamente, del 54.3% e del 62.8%. PCT, LDH, IL-6 e compliance statica polmonare sono risultati significativamente differenti tra pazienti sopravvissuti e non sopravvissuti, ma non nel tempo. Nel 23.4% dei pazienti, è stata riscontrata una sovrainfezione all’ingresso; il 64.9% ha contratto una prima sovrainfezione durante la degenza ed il 31% di questi ha presentato shock settico. MR-proADM è risultata più elevata nei pazienti non sopravvissuti (2.54±3.30, p=0.0008). La curva di sopravvivenza Kaplan-Meier ha mostrato un rischio maggiore di andare incontro a mortalità con MR-proADM >1.5 nmol/L (p=0.001). Il modello di regressione logistica aggiustato per gli scores MuLBSTA, SAPS II, concentrazione di lattato all’ingresso e sovrainfezione hanno confermato un odds ratio (OR) di 2.176 [IC95%:1.000-4.733] (p=0.0499) per MR-proADM predittivo. L’andamento temporale di MR-proADM valutato entro 48 ore dall’ingresso, ai giorni 3, 7 e 14 di degenza ha mantenuto correlazione con la mortalità (p=0.0106), benché non abbia raggiunto la significatività statistica nella tendenza temporale. Nel complesso, MR-proADM ha avuto la migliore capacità predittiva (AUC=0.72 [IC95%:0.61-0.81]), ad eccezione di IL-6 (AUC=0.76, [IC95%:0.64-0.86]). Nella sottopopolazione di pazienti con supporto extracorporeo veno-venoso (veno-venous Extracorporeal Membrane Oxygenation, vv-ECMO), MR-proADM predittivo e la sua tendenza temporale non hanno dimostrato una significatività statistica tra i pazienti sopravvissuti e non sopravvissuti (rispettivamente, p=0.6521 e 0.3703), probabilmente a causa della bassa numerosità e dell’alta mortalità in tale gruppo. CONCLUSIONI: nei pazienti critici affetti da COVID-19, MR-proADM sembra prevedere la mortalità in modo più preciso rispetto ad altri biomarcatori. La misurazione ripetuta nel tempo di MR-proADM potrebbe supportare un processo decisionale più rapido ed efficace. Sono necessari studi più ampi per delineare ulteriormente i meccanismi responsabili dell'aumento di MR-proADM in COVID-19, oltre che il suo impiego nelle sovrainfezioni e in sottopopolazioni specifiche.