Nella società odierna il tema dei Disturbi Neurocognitivi è attualmente al centro dell'attenzione. Nell'anziano la forma più comune di disturbo neurocognitivo è rappresentata dalla malattia di Alzheimer. La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa ad eziologia multifattoriale, ovvero più fattori di natura diversa, quali fattori genetici, patologici, ambientali e stile di vita del soggetto, concorrono ad innescare il processo degenerativo. La patologia è clinicamente caratterizzata da un progressivo e irreversibile decadimento delle funzioni cognitive, mentre dal punto di vista anatomopatologico da una ridotta densità e numero di sinapsi, nonché da due specifiche anomalie a livello della corteccia cerebrale chiamate placche neuritiche e grovigli neurofibrillari. Le placche neuritiche, anche dette amiloidi sono accumuli extracellulari sferici costituiti prevalentemente da proteina β-amiloide, i grovigli neurofibrillari invece sono aggregati filamentosi intracellulari di proteina tau in stato iperfosforilato. La scoperta di queste anomalie, caratteristiche della malattia, avvenne già più di cento anni fa grazie al neurologo tedesco Alois Alzheimer.
Nella seguente tesi viene inizialmente proposto un quadro generale della patologia e successivamente viene presentata una panoramica degli attuali e futuri approcci terapeutici per la malattia di Alzheimer. A tale scopo sono state riviste le quattro principali ipotesi, quali l'ipotesi colinergica, glutammatergica, l'ipotesi della beta amiloide e dell'iperfosforilazione della proteina tau, formulate nel corso degli anni dalla comunità scientifica, per spiegare lo sviluppo patogenetico della malattia, ovvero il meccanismo secondo il quale si instaurerebbe il processo morboso. Nell'elaborato viene posta una particolare attenzione sulle strategie terapeutiche dirette verso i α7nAChR, i 5-HT6R, la β-amiloide e la proteina tau. Dallo studio di questi nuovi e più specifici bersagli farmacologici e grazie alle nuove tecniche di progettazione dei farmaci sono stati sviluppati gli attuali farmaci in sperimentazione clinica per il trattamento della malattia di Alzheimer nella forma moderata e severa. Sono state quindi menzionate le molecole che hanno raggiunto le più alte fasi di sperimentazione clinica e tra questi diversi agonisti α7nAChR, antagonisti 5-HT6R, inibitori BACE-1, inibitori di aggregazione (TAI) e alcuni stabilizzanti dei microtubuli. Dalle attuali ricerche si evince come il passaggio alla clinica, per molte di queste molecole sia stato spesso problematico, nonostante le diverse indicazioni positive ottenute dagli studi in vitro e in vivo.
Gli attuali farmaci disponibili per la malattia di Alzheimer rimangono ad oggi gli inibitori dell'acetilcolinesterasi e gli antagonisti del recettore NMDA, approcci terapeutici prettamente sintomatici, ma l'obiettivo clinico futuro è quello di riuscire a ottenere una terapia sicura ed efficace in grado di invertire, arrestare o quantomeno rallentare significativamente il decorso di una malattia così complessa come la malattia di Alzheimer.
In today's society the theme of Neurocognitive Disorder is currently the focus of attention. In the elderly the most common form of neurocognitive disorder is Alzheimer's disease. Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology with a multifactorial etiology, that is, several factors of a different nature, such as genetic, pathological, environmental factor and lifestyle of the subject, contribute to triggering the degenerative process. The pathology is clinically characterized by a progressive and irreversible decay of cognitive functions, from the anatomopathological point of view by a reduced amount of synapses, as well as by two specific anomalies in the cerebral cortex, neuritic plaques and neurofibrillary tangles. Neuritic plaques, also known as amyloids are spherical extracellular accumulations made up predominantly of β-amiloid protein, whereas neurofibrillary tangles are intracellular filamentous aggregation of tau protein in hyperphosphorylated state. The discovery of these anomalies, characteristic of the disease, occured more than one hundred years ago thanks to the German neurologist Alois Alzheimer.
In the following thesis a general overview of the pathology is initially proposed and an overview of current and future therapeutic approaches for Alzheimer's disease is presented. To this end, the four main hypotheses were reviewed, such as the cholinergic hypothesis, glutamatergic hypothesis, the beta amyloid hypothesis and the hyperphosphorylation of the tau protein, formulated over the years by the scientific community, to explain the phatogenetic development of the disease, or the mecchanism according to which the morbid process would be established. In the elaborate, particular attention is given to therapeutic strategies directed towards α7nAChR, 5-HT6R, β-amyloid and tau protein. From the study of these new and more specific drug targets and thanks to new drug design techniques, current clinical trials have been developed for the treatment of Alzheimer's disease in moderate and severe forms. Therefore, the molecules that reached the highest clinical trial phases and among these several α7nAChR agonists, 5-HT6R antagonists, BACE-1 inhibitors, aggregation inhibitors (TAI) and some microtubule stabilizers were mentioned. From the current research it is clear how the transition to the clinic, for many of these molecules has often been problematic, despite the different positive indications obtained from in vitro and in vivo studies.
The current drugs available for Alzheimer's disease remain to date the inhibitors of acetylcholinesterase and NMDA receptor antagonists, purely symptomatic therapeutic approaches, but the future clinical goal is to succeed in obtaining a safe and effective therapy able to reverse, stop or at least significantly slow down the course of a disease as complex as Alzheimer's disease.