I pazienti affetti da β-talassemia major necessitano per sopravvivere di regolari trasfusioni di globuli rossi, ma in seguito a questa pratica possono sviluppare complicanze dovute a ¿sovraccarico di ferro secondario¿. Per questo motivo è necessario che essi vengano sottoposti a trattamento con chelanti del ferro. Il deferasirox (DFX) è l'ultimo chelante sviluppato ed ha importanti caratteristiche farmacocinetiche (PK) che consentono, oltre ad un aumento dell'aderenza alla terapia, anche un minor rischio di effetti collaterali. Infatti questo farmaco, a differenza degli altri due chelanti attualmente in uso, deferiprone e deferoxamina, viene assunto oralmente una volta al giorno e ha un'emivita lunga che determina una copertura chelante di 24 ore. In alcuni pazienti il sovraccarico di ferro è alto e la chelazione non è sufficiente anche con l'assunzione di dosi di farmaco superiori al limite consigliato (poor responders), in altri si è invece osservato lo sviluppo di effetti avversi (pazienti intolleranti). Dunque possiamo dedurre che ci sia un'alta variabilità inter-individuale dalla quale dipendono efficacia ed effetti collaterali della terapia. I polimorfismi (SNPs) dei geni implicati nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo epatico ed eliminazione epatobiliare del farmaco potrebbero essere alcuni dei principali fattori influenzanti la PK e la farmacodinamica (PD) del DFX. Pertanto, obbiettivo del lavoro è stato quello di valutare se e come alcuni SNPs fossero in grado di influenzare le concentrazioni plasmatiche di DFX. Nella coorte di 55 pazienti selezionati, genotipizzati mediante PCR-RT, abbiamo osservato, come atteso, un'alta variabilità delle concentrazioni inter-individuali (mediana Ctrough 420 ng/mL/Kg; IQR 171-989 ng/mL/Kg). Sono state identificate delle differenze dei livelli plasmatici statisticamente significative relazionate agli SNPs UGT1A1 C>T rs887829 (p=0,042), CYP1A1 C>A rs2606345 (p=0,018), CYP1A2 A>C rs762551 (0,013), CYP1A2 C>T rs2470890 (p=0,004) e ABCC2 G>A rs2273697 (p=0,029). Inoltre, tenendo conto del valore di cut-off di concentrazione plasmatica di DFX (20.000 ng/mL), valore ottenuto dalla curva ROC (p=0.009) sulla base della definizione di efficacia di Chirnomas, abbiamo deciso di valutare quali erano i fattori, genetici e non, che fossero in grado di far superare o meno tale cut-off. Dall'analisi di regressione logistica univariata e multivariata è emerso che gli unici fattori predittivi (negativi) sono i genotipi AA del CYP1A1 rs2606345 e TT del CYP1A2 rs2470890. L'influenza di questi SNP è stata confermata valutando anche le concentrazioni plasmatiche non normalizzate pro-Kg, che hanno mostrato per i carrier AA del CYP1A1 rs2606345 (p=0.035) e per i carrier TT del CYP1A2 rs2470890 (p=0.002) concentrazioni significativamente più basse. In conclusione possiamo affermare che questi genotipi possono essere considerati fattori genetici predittivi negativi, poiché i portatori possono avere concentrazioni di DFX minori del cut-off di efficacia. Questo studio pilota permette per la prima volta di spiegare parte della variabilità inter-personale nella PK di DFX. Nel prossimo futuro ulteriori studi saranno necessari per confermare e/o identificare altri SNPs in grado di influenzare le concentrazioni plasmatiche del farmaco.
Patients with β-thalassemia major need regular red blood cells transfusions to survive, but as a result of this practice they may develop complications due to "secondary iron overload". For this reason it is necessary that they have to be treated with iron chelators. Deferasirox (DFX) is the last developed chelator and it has important pharmacokinetic (PK) characteristics which allow to increased adherence to the therapy and a lower risk of side effects, too. Moreover this drug, unlike the other two currently in use chelators, deferiprone and deferoxamine, is administered once a day orally and it has a long half-life determining 24 hours of chelating coverage. In some patients, iron overload is high and chelation is not enough despite the intake exceeding the recommended drug doses (poor responders), otherwise in other patients it has been observed the adverse effects development (intolerant patients). Then, we can deduce that there is an high inter-individual variability which can influence efficacy and side effects of therapy. Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in genes involved in the absorption, distribution, hepatic metabolism and hepatobiliary elimination of the drug could be the main factors influencing the PK and pharmacodynamics (PD) of DFX.
Aim of this study was to evaluate whether and how some SNPs were able to affect plasma concentrations of DFX.
In a cohort of 55 patients, genotyped by RT-PCR, we have observed, as expected, a high inter-individual variability of plasmatic DFX concentrations (median Ctrough 420 ng/mL/Kg; IQR 171-989 ng/mL/Kg). We have observed statistically significant differences in plasma levels related to SNPs UGT1A1 C>T rs887829 (p=0.042), CYP1A1 C>A rs2606345 (p=0.018), CYP1A2 A>C rs762551 (0.013), CYP1A2 C>T rs2470890 (p=0.004) and ABCC2 G>A rs2273697 (p = 0.029). Moreover, considering the cut-off plasma concentrations of DFX (20,000 ng/mL) obtained from the ROC curve analysis (p=0.009) based on the definition of effectiveness of Chirnomas, we have evaluated factors, genetic and not, that could be able or not to exceed this cut-off value. The univariate and multivariate logistic regression analysis showed that the only predictive (negative) factors are the AA for CYP1A1 rs2606345 and the TT for CYP1A2 rs2470890 genotypes. The ability to influence DFX plasma concentrations of these SNPs has been confirmed also assessing not normalized pro-Kg concentrations: patients carriers of AA CYP1A1 rs2606345 (p=0.035) and of TT for CYP1A2 rs2470890 (p=0.002) were associated with significantly lower plasma concentrations.
In conclusion, these two genotypes can be considered negative predictive genetic factors, since carriers can have DFX lower concentrations than the effectiveness cut-off value. This pilot study allows for the first time to explain part of the variability in inter-personal PK of DFX. Further studies will be needed to confirm and/or identify whether other SNPs can influence drug plasma concentrations.