Background: La nicotina, maggiore agente psicoattivo del tabacco, agisce legandosi ai recettori della nicotina acetilcolina (NAChR) che sono coinvolti anche nel rilascio del glutammato. L'aumentata vulnerabilità dei motoneuroni all'eccitotossicità indotta dal glutammato rappresenta una delle principali ipotesi per spiegare il danno motoneuronale nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). I geni che codificano per i NAChR sono sia coinvolti nella regolazione del rilascio di questo neurotrasmettitore sia associati alla dipendenza da fumo: è stato ipotizzato che le varianti rare incrementino il rischio di malattia del motoneurone. Obbiettivo: in questa Tesi ci siamo proposti di verificare l’eventuale associazione fra i geni codificanti per i NAChR e la Sclerosi Laterale Amiotrofica e di valutare la loro potenziale interazioni con un fattore ambientale come il fumo. Metodi: Abbiamo studiato 1037 pazienti, appartenenti a una coorte population-based e 667 controlli abbinati ai casi per sesso, età (± 5 anni) e provenienza geografica. Abbiamo estratto le varianti nei geni CHRNA1, CHRNA3, CHRNA4, CHRNA7, CHRNB1, CHRNB4 e esaminato sia l’eventuale associazione della malattia che un effetto sul fenotipo (età all’esordio e velocità di progressione). L’analisi è stata eseguita a livello di singola variante e a livello di gene. Successivamente abbiamo esaminato se l’esposizione al fumo interagisse con le mutazioni su questi recettori. Risultati: Non abbiamo osservato varianti associate a un incremento di rischio di malattia o un’anticipazione dell’età all’esordio con progressione di malattia più rapida. A livello di singolo gene è emerso un debole effetto di mutazioni rare a livello del gene CHRNA4; inserendo il fumo come covariata questo risultato si attenua. L’esposizione al fumo non sembra interagire con mutazioni a livello di questo cluster di geni. Conclusioni: Le mutazioni nei geni codificanti gli NAChR non sembrano incidere sulla malattia né interagiscono con l’esposizione alla nicotina: l’effetto del fumo sulla SLA non sembra, quindi, essere mediato dai pathway nicotinici.
Background: Nicotine, tobacco's major psychoactive agent, binds to nicotine acetylcholine receptors (NAChR) which are also involved in glutamate release. The increased vulnerability of motor neurons to glutamate-induced excitotoxicity represents one of the main hypotheses to explain motor neuron damage in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The genes that code for NAChR are involved in regulating the release of this neurotransmitter and are associated with smoking addiction: it has been hypothesized that rare variants in genes coding for NAChR increase the risk of ALS. Objective: in this Thesis we aim the possible association between the genes coding for NAChR and Amyotrophic Lateral Sclerosis and to evaluate their potential interactions with an environmental factor such as smoking. Methods: We studied 1037 patients, belonging to a population-based cohort and 667 controls from the same population and matched to the cases by sex, age (± 5 years) and geographic origin. We extracted the variants in the CHRNA1, CHRNA3, CHRNA4, CHRNA7, CHRNB1, CHRNB4 genes and examined both the possible association of the disease and an effect on the phenotype (age at onset and rate of progression). The analysis was performed at single-variant level and at gene-wide level. We then examined whether smoking exposure interacted with mutations on these receptors. Results: We did not observe variants associated with either an increased risk of disease or an anticipation of age at onset with faster disease progression. A weak effect of rare mutations in CHRNA4 gene emerged at the gen-wide level; including smoking history as a covariate attenuated this result. Exposure to smoke does not seem to interact with mutations in this genes cluster. Conclusions: Mutations in the genes encoding NAChR do not seem to affect the disease nor do they interact with nicotine exposure: the effect of smoking on ALS is likely mediated by nicotinic pathways.