Il sistema nervoso periferico ha la straordinaria capacità di rigenerarsi spontaneamente dopo lesione grazie alla notevole plasticità delle cellule di Schwann. Queste cellule, normalmente coinvolte nella formazione della guaina mielinica degli assoni, subiscono un processo di de-differenziamento in
risposta a danni periferici diventando cellule riparatrici. Questa fase comprende la cosiddetta “degenerazione Walleriana” durante la quale la porzione distale dell’assone degenera, con conseguente demielinizzazione. Successivamente, i detriti degli assoni e della mielina vengono
rimossi dai macrofagi e dalle cellule di Schwann. Dopodiché le cellule di Schwann si organizzano in colonne a formare le bande di Bungner che guidano la ricrescita dell’assone in maniera appropriata. La riprogrammazione delle cellule di Schwann post-lesione coinvolge vari fattori tra
cui la neuregulina1 (NRG1), fattore di crescita essenziale per lo sviluppo neuronale e per la rigenerazione del nervo in caso di lesione. La NRG1 presenta due isoforme principali, quella transmembrana e quella solubile espresse rispettivamente sulla membrana degli assoni e dalle
cellule di Schwann. Gli studi hanno dimostrato come il ruolo della NRG1 solubile di tipo I sia opposto a quella transmembrana di tipo III.
La NRG1-I, rilasciata in maniera transiente dopo la lesione dalle cellule di Schwann, attiva i recettori ErbB2/ErbB3 esposti sulla membrana delle cellule di Schwann, avviando cascate di segnalazione che stimolano il de-differenziamento e la proliferazione di queste cellule e inibiscono la formazione di mielina.Studiando la NRG1 di tipo III è stato stabilito invece il suo ruolo chiave nel guidare la mielinizzazione degli assoni sia durante lo sviluppo, sia durante la rigenerazione in seguito a lesione. Per comprendere se la sua funzione come fattore pro-mielinizzazione sia correlata alla sua forma transmembrana o sia influenzata anche da altri fattori, è stato condotto uno studio utilizzando una forma ricombinante solubile di NRG1-III. Questa ricerca ha evidenziato che il ruolo della NRG1 non dipende solo dalla sua struttura tridimensionale e dal tipo di segnalazione (paracrina o
iustacrina), ma bensì anche dalla sua concentrazione. Infatti, alti livelli di NRG1-III solubile inibiscono la mielinizzazione, bassissimi livelli di NRG1-I la stimolano. Sono stati effettuati studi anche nel caso di traumi più gravi in cui il nervo è stato riparato con un condotto artificiale per collegare la parte distale con quella prossimale del nervo danneggiato e facilitare la corretta ricrescita del nervo. Analizzando il rilascio di NRG1 solubile sono state
osservate delle divergenze rispetto al rilascio post-lesione osservato nella porzione distale dei nervi danneggiati. Il rilascio all’interno del condotto avviene come previsto, ma analizzando il condotto
tramite tecniche di biologia molecolare ed immunoistochimica, è osservata la presenza predominante di fibroblasti anziché di cellule di Schwann ed è stata dimostrata l’espressione di NRG1 da parte dei fibroblasti. Da ciò si è dedotto che i fibroblasti sono tra le prime cellule a colonizzare un condotto artificiale e ad agire nel processo riparatorio con rilascio di NRG1 solubile.
Complessivamente, questo studio fornisce una visione dei meccanismi molecolari coinvolti nella rigenerazione del nervo periferico e come le diverse isoforme della NRG1 possano influire su questi meccanismi riuscendo a riprogrammare cellule già differenziate.